치료가 어려워서 난치성 간암으로 불리는 간세포암을 맞춤형 면역 항암 치료를 시행해 치료 효과를 높일 수 있게 됐다.
삼성서울병원 소화기내과 백용한 교수, 혈액종양내과 임호영, 홍정용 교수팀은 간암 환자에서 면역관문 억제제 반응성에 영향을 미치는 유전체 특성을 규명했다고 밝혔다. 간세포암은 일차 악성 간암의 대부분을 차지한다. 전세계적으로 암 관련 사망률의 4번째 원인이기도 할 정도로 예후가 좋지 않고 치료가 어렵다. 현재 면역 항암 치료제인 펨브롤리주맙은 간세포암의 2차 치료제로서 승인을 받았지만, 치료제 반응을 예측할 수 있는 바이오마커의 식별이 어려운 상황이다. 이에 연구팀은 반응군과 비반응군을 구별할 수 있는 예측 가늠자(바이오마커)의 식별을 용이하게 하기 위해 펨브롤리주맙을 투여받은 간세포암 환자 60명에 대한 통합 유전체 분석 연구를 진행했다. 연구팀은 이들 암 조직 일부를 떼어내 전체엑솜염기서열(WES), RNA염기서열 및 단일세포유전체를 분석해 환자의 종양미세환경 등 유전체 특성을 밝혔다.
연구팀에 따르면 면역 항암 치료를 받은 60명의 간세포암 환자 중 치료에 반응을 보인 환자는 6명으로, 전체 반응률은 10%였다. 임상병리학적 분석을 통해 여성과 면역치료제의 표적인 PD-L1 유전자 보유, 낮은 호중구 대 림프구 비율(NLR)이 면역 치료에 반응하는 요인으로 확인됐다. 반면에 비반응군에서는 CTNNB1 유전자의 체세포 돌연변이와 MET 유전자 증폭이 발견돼 차이를 보였다. 여기서 나아가 RNA 염기서열 분석 결과를 통해서는 T세포 수용체(TCR) 신호 활성화를 통한 T세포 독성의 수준 증가가 면역 치료 반응을 유도하는 요소로 밝혀졌다.
치료 전, 후 말초혈액단핵세포(PBMC) 10개의 단세포 염기서열 분석도 시행했다. 그 결과 면역 항암 치료에 부분적 반응 또는 안정적 반응을 보인 환자는 세포독성 CD8+ T 세포가 증가하는 반면, 비반응 환자의 경우는 CD14+ 및 CD16+ 단핵구와 호중구 관련 경로의 활성화가 증가했다. 연구팀은 종양 침윤성 세포독성 T세포가 풍부하며 활성화된 순환 CD8+ T세포가 증가한 경우, 호중구 관련 표지자가 적을수록 면역 항암 치료에 보다 최적화된 조건이라고 평가했다. 백용한 교수는 "암 환자 개개인의 종양 조직 자체의 특성과 함께 환자의 면역 세포, T 세포의 성질이나 분포 역시 면역 치료에 대한 반응에 매우 중요하다는 것을 알 수 있는 연구"라고 말했다. 이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 육성 R&D사업의 지원을 받아 삼성서울병원 정밀의학혁신연구소와 소화기내과의 공동연구로 수행한 것으로 국제 저명 학술지 'Genome Medicine' 에 게재됐다.